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IL-4/IL-13不作用于EOS,但是作用同樣不可忽視。重度哮喘不能控制的原因除了反復(fù)的氣道炎癥以外,很多患者發(fā)生了氣道重塑,正常的氣道平滑肌過度增生,造成氣道的狹窄和痙攣;另有部分患者氣道分泌物顯著增加,但痰液咳不出,有明顯的窒息感,臨床研究表明一些致死性哮喘往往也和氣道黏液高分泌,黏液痰栓阻塞有關(guān)。而這一切與IL-4和IL-13有密不可分的關(guān)系。
哮喘的發(fā)病機(jī)制是由于接觸外來的致敏源,引起一系列炎癥細(xì)胞,如肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等釋放各種炎癥因子,造成氣道炎癥,氣道高反應(yīng)性和氣道重塑。
哮喘的藥物治療以吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(ICS/LABA)為主,大部分哮喘患者在規(guī)律用藥后能得到病情控制,但仍有部分重度哮喘患者,即使使用高劑量的ICS/LABA仍不能控制。隨著哮喘的發(fā)病機(jī)制研究的深入,針對(duì)哮喘炎癥通路關(guān)鍵靶點(diǎn)的藥物研發(fā)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。
現(xiàn)有的生物靶向藥,無疑為重度哮喘患者帶來了福音。對(duì)以往使用中高劑量的ICS/LABA仍不能控制,常常反復(fù)急性發(fā)作的患者,在沒有生物靶向藥這一有力武器的年代,靜脈或口服激素治療可能是臨床醫(yī)生的終極法寶。
現(xiàn)已上市的生物靶向藥有免疫球蛋白E(IgE)單抗,白介素5(IL-5)單抗,白介素5受體(IL-5R)單抗,白介素4(IL-4)/白介素13(IL-13)單抗,胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)單抗。還有部分生物靶向藥在臨床研究階段,如IL-33單抗,IL-25單抗,JAK抑制劑等。
开元电子秤近年來,哮喘的發(fā)病率較以往有上升趨勢(shì)。和以往大家所認(rèn)知的哮喘幼年發(fā)病的特征有所不同,成年后發(fā)病的哮喘患者越來越多。除了非典型哮喘,如咳嗽變異性哮喘或胸悶變異性哮喘,哮喘按病情嚴(yán)重程度可分為輕度、中度和重度哮喘。
TSLP單抗不同于其他生物靶向藥的作用機(jī)制,不受限于哮喘的類型和炎癥因子的水平,對(duì)嗜酸粒細(xì)胞哮喘或非嗜酸粒細(xì)胞哮喘都有顯著的療效。目前,國(guó)內(nèi)有許多TSLP單抗的藥物臨床試驗(yàn)正在如火如荼地進(jìn)行中,未來可期。
在2022年發(fā)布的中國(guó) C?Biopred重度哮喘登記研究中顯示,我國(guó)重度哮喘中EOS升高的哮喘高達(dá) 78.6%。目前國(guó)內(nèi)有2021年上市的IL-5單抗美泊利珠單抗(Mepolizumab),靶向IL-5R的本瑞利珠單抗(Benralizumab)也預(yù)計(jì)將在2024年年底上市。 IL-5和IL-5R單抗可直接抑制哮喘發(fā)病的核心細(xì)胞EOS的產(chǎn)生,尤其是IL-5R單抗可以將血EOS降到0。
與其他生物靶向藥相比較,TSLP單抗作用于哮喘免疫應(yīng)答通路的最上游。TSLP由上皮組織釋放,上皮組織相當(dāng)于2型炎癥的“前哨”,TSLP的阻斷將即將發(fā)生的免疫激活扼殺在了萌芽中。代表性的藥物特澤魯單抗(Tezepelumab)在2021年FDA獲批哮喘適應(yīng)癥,目前國(guó)內(nèi)尚未獲批。
越來越多的臨床有效率,讓我們對(duì)生物靶向藥充滿了信心,通過更多的真實(shí)世界的研究探索,必然會(huì)實(shí)現(xiàn)生物靶向藥治療關(guān)口的前移,讓哮喘人群中占比更多的輕、中度哮喘患者獲益,也許有一天可以實(shí)現(xiàn)不再需要使用讓人“望而卻步”激素治療。
臨床有效性和安全性是藥物上市前研究的重點(diǎn),上述生物靶向藥的研究數(shù)據(jù)都提示了減少吸入糖皮質(zhì)激素的用量,無需依賴口服糖皮質(zhì)激素的作用,減少急性發(fā)作,改善生活質(zhì)量;與激素使用相比較,生物靶向藥不良反應(yīng)少,幾乎鮮有安全性的問題。
當(dāng)前,生物靶向藥的適用范圍已經(jīng)逐漸拓展到一些有哮喘特征的慢性阻塞性肺病的人群中,在其他呼吸系統(tǒng)疾病中也有獲批或在進(jìn)行臨床研究中。
IL-4和IL-13也是2型炎癥的關(guān)鍵細(xì)胞因子,因IL-4和IL-13共用受體亞單位和信號(hào)分子,所以是個(gè)雙重作用靶點(diǎn)。作用于IL-4的單抗可同時(shí)阻斷IL-4和IL-13的信號(hào)通路。代表藥物有度普利尤單抗(Dupilumab),是 IL?4 受體 α 亞基的單抗,在2020年國(guó)內(nèi)獲批上市的適應(yīng)癥是特應(yīng)性皮炎,在2023年新獲批重度哮喘適應(yīng)癥。
從另一個(gè)視角來看,哮喘可能是機(jī)體免疫應(yīng)答在氣道的一種表現(xiàn),人體是一個(gè)有機(jī)的整體,很多我們過去認(rèn)為“不相干”的疾病,卻有著本質(zhì)的相似。哮喘患者往往合并過敏性鼻炎,哮喘合并特應(yīng)性皮炎的患者,在使用生物靶向藥后取得更優(yōu)的療效等等。
當(dāng)機(jī)體接觸過敏原后,免疫應(yīng)答啟動(dòng),促使B細(xì)胞分泌IgE,IgE單抗可與IgE特異性結(jié)合,降低游離IgE的水平,抑制IgE與效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合,從而減少炎癥細(xì)胞的激活和炎癥介質(zhì)的釋放。因此,IgE單抗可用于IgE水平升高的哮喘患者,上市至今的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)也證明了IgE單抗在中重度過敏性哮喘患者的治療中,獲得了顯著的療效,減少哮喘急性發(fā)作,改善患者肺功能和生活質(zhì)量。
與現(xiàn)有的ICS/LABA作用于已有的哮喘癥狀不同,生物靶向藥精準(zhǔn)作用于哮喘免疫應(yīng)答的起始階段,以一種高效的方式從本質(zhì)上逆轉(zhuǎn)哮喘的發(fā)病。
全球數(shù)據(jù)已顯示IL-5/IL-5R單抗的顯著臨床療效,目前國(guó)內(nèi)使用的患者雖然還不多,但無論對(duì)臨床醫(yī)生還是哮喘患者來說,都是振奮人心的好消息。
生物靶向藥作用于哮喘免疫應(yīng)答通路,通過抑制炎癥因子的釋放,控制哮喘持續(xù)的慢性氣道炎癥,從而也逆轉(zhuǎn)了相繼出現(xiàn)的氣道高反應(yīng)性和氣道重塑的病理生理過程。
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