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研究顯示，截至第96周，干擾素單藥治療組的累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率(20.8% vs. 53.6%，P<0.0001)顯著低于NUC停藥組，HBsAg損失率(21.5% vs. 9.0%，P=0.03)高于NUC停藥組。

從患者角度來(lái)講，慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)是治愈停藥；從醫(yī)生角度講，是為了達(dá)到“最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC和其他并發(fā)癥的發(fā)生”。

聚乙二醇化干擾素α-2a (PegIFN-α-2a)對(duì)NUC停止后病毒學(xué)復(fù)發(fā)的臨床療效雖然臨床多有報(bào)道，但是一直缺乏高質(zhì)量的臨床研究。這項(xiàng)研究系統(tǒng)性探索了PegIFN-α-2a在NUC治療結(jié)束后對(duì)病毒學(xué)復(fù)發(fā)的影響，以及其對(duì)HBsAg清除的潛在影響。

沒(méi)有實(shí)現(xiàn)表面抗原轉(zhuǎn)陰的停藥會(huì)面臨很高的病毒反彈與復(fù)發(fā)。在以功能性治愈（表面抗原持久消失）的新型抗病毒藥物問(wèn)世之前，我們還是要探索如何達(dá)到停藥和持續(xù)最大限度的長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制，這是目前的重要工作。本研究是近年來(lái)中國(guó)探索提高抗病毒治療臨床治愈率的優(yōu)秀論文，現(xiàn)在全國(guó)各地的一些臨床治愈門(mén)診已能達(dá)到一定程度的臨床治愈率，包括這篇論文中的一些優(yōu)勢(shì)患者也能達(dá)到臨床治愈，而不僅僅是停藥后不復(fù)發(fā)。

該研究表明PegIFN alpha-2a可減少HBeAg 陰性患者在核苷(酸)類似物停藥后的復(fù)發(fā)問(wèn)題。研究結(jié)果表明，在HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者中，從NUC切換到PegIFN-α-2a治療48周可顯著降低病毒學(xué)復(fù)發(fā)率和達(dá)到更高的HBsAg丟失率，比單獨(dú)停止NUC治療更高。

在這項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，將180名連續(xù)接受核苷（酸）類似物（NUC）治療2.5年以上，且HBV DNA<60IU/mL的非肝硬化HBeAg陰性慢乙肝患者，隨機(jī)分為停止NUC治療組（n=90）或接受48周PegIFNα-2a治療組（n=90）。

kgkycc2024年7月30日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院張繼明/張文宏團(tuán)隊(duì)、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李慶興團(tuán)隊(duì)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院張欣欣團(tuán)隊(duì)等在Journal of Hepatology（IF=26.8）在線發(fā)表題為“PegIFN alpha-2a reduces relapse in HBeAg-negative patients after nucleo(s)tide analogue cessation: A randomized-controlled trial”的研究論文，旨在探索核苷(酸)類似物(NUC)如何降低病毒學(xué)復(fù)發(fā)率以及獲得更高的功能性治愈。

總之，在停止NUC治療后，切換到PegIFN-α-2a治療48周可降低HBeAg陰性CHB患者的病毒學(xué)和臨床復(fù)發(fā)率，導(dǎo)致HBsAg清除率高于單獨(dú)停止NUC治療，該研究為HBeAg陰性患者的NUC停藥提供了一種優(yōu)化策略。

未來(lái)，我們既要沿用老藥盡可能達(dá)到臨床治愈或停藥不復(fù)發(fā)，也要積極研發(fā)功能性治愈的直接抗病毒新藥，這些新藥包括降低抗原產(chǎn)生的藥物，包括小干擾RNA（siRNA，干擾和破壞病毒RNA）、反義寡核苷酸（ASO，與病毒mRNA結(jié)合以防止病毒蛋白形成）以及衣殼組裝抑制劑（CAM，通過(guò)防止pgRNA包裝或消耗細(xì)胞中的核心蛋白和衣殼）等。華山醫(yī)院前期研發(fā)的治療性疫苗，也在國(guó)際著名的肝臟病雜志（Journal of Hepatology）上公布。從目前的數(shù)據(jù)看，我們離實(shí)現(xiàn)功能性治愈、降低肝癌遠(yuǎn)期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)間點(diǎn)已經(jīng)越來(lái)越近。我們一定會(huì)迎來(lái)沒(méi)有乙肝的時(shí)代。 

在最近的臨床試驗(yàn)中，停止NUC治療的選擇性HBeAg陰性CHB患者仍然獲得了持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，甚至HBsAg清除率明顯高于繼續(xù)NUC治療的患者，表明停止NUC的可行性。PegIFN-α導(dǎo)致持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和比NUC更高的HBsAg血清轉(zhuǎn)化。然而，迄今為止，還沒(méi)有開(kāi)發(fā)出減少NUC停止后病毒學(xué)復(fù)發(fā)(VR)或增加HBsAg損失的策略。

據(jù)估計(jì)，全世界有2.48億人慢性感染乙型肝炎病毒(HBV)。目前，慢性乙型肝炎(CHB)的一線治療包括核苷類似物(NUC)和干擾素(IFN)基于聚乙二醇化干擾素α(PegIFN-α)的方法誘導(dǎo)長(zhǎng)期免疫控制，治療持續(xù)時(shí)間有限。NUC干擾病毒學(xué)復(fù)制周期，有效而迅速地抑制HBV復(fù)制，但治療時(shí)間不確定。在HBsAg陰轉(zhuǎn)后可以停用NUC。由于NUC治療的HBsAg清除率極低(< 1%)，大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期用藥，這導(dǎo)致耐藥率增加，醫(yī)療費(fèi)用增加，依從性降低等安全問(wèn)題。因此，建議在選定的HBeAg陰性CHB患者中停用NUC。