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最初,研究團(tuán)隊(duì)在體缺血性卒中模型研究數(shù)據(jù)顯示,與野生型模型小鼠相比,ASICs基因缺失小鼠的腦梗死體積減小了60%。一系列細(xì)胞死亡實(shí)驗(yàn)也證實(shí),pH為6.5-7.0,非缺血核心區(qū)腦組織的pH值的弱酸性環(huán)境中,谷氨酸促進(jìn)ASICs而非傳統(tǒng)認(rèn)為的NMDAR活性發(fā)揮最強(qiáng)的神經(jīng)損傷作用,進(jìn)一步表明對(duì)于缺血性卒中個(gè)體,大腦酸感知是一個(gè)隱藏的危險(xiǎn)因素。
7月10日,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院殷善開(kāi)、時(shí)海波教授團(tuán)隊(duì)以第一作者、第一通訊單位在《自然》(Nature)雜志發(fā)表研究論文,首次提出經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸正向變構(gòu)調(diào)節(jié)ASICs的核心概念,認(rèn)為谷氨酸通過(guò)促進(jìn)ASICs的過(guò)度激活和開(kāi)放加劇了缺血性腦損傷。也就是說(shuō),ASICs是引起缺血性卒中腦損傷的“元兇”,氫離子與谷氨酸是其左膀右臂和強(qiáng)有力的殺傷性“武器”,一旦ASICs獲得足夠的“裝備”,將造成神經(jīng)元細(xì)胞不可逆的損傷和人類(lèi)健康的嚴(yán)重危害。
研究團(tuán)隊(duì)指出,近40年來(lái)的研究觀點(diǎn)認(rèn)為,經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸過(guò)度激活N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)是造成缺血性卒中腦損傷的主要原因。然而,越來(lái)越多針對(duì)NMDAR進(jìn)行拮抗的臨床試驗(yàn)顯示,僅阻斷NMDAR并沒(méi)有顯著改善卒中患者的神經(jīng)功能,甚至引發(fā)了一系列精神癥狀,甚至患者的死亡,表明NMDAR可能并不適合作為缺血性卒中的治療靶點(diǎn)。
此次研究揭示了一種完全區(qū)別于經(jīng)典谷氨酸-NMDAR獨(dú)特的谷氨酸-ASICs結(jié)合模式,并證實(shí)該結(jié)合模式可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞強(qiáng)烈的不可逆損傷和死亡效應(yīng),這意味著,ASICs具有成為治療缺血性卒中新靶點(diǎn)的潛在價(jià)值,解除谷氨酸-ASICs結(jié)合或許能夠減輕缺血性卒中患者的腦神經(jīng)細(xì)胞損傷,改善卒中患者神經(jīng)功能預(yù)后。
目前,尚無(wú)理想的直接靶向離子通道治療缺血性卒中的神經(jīng)保護(hù)藥物上市。那么,是否可以利用小分子藥物阻止谷氨酸與ASICs的結(jié)合以達(dá)到減輕缺血性卒中腦損傷的目的呢?
殷善開(kāi)、時(shí)海波教授為論文的共同通訊作者,賴(lài)軻博士后、劉珍齊博士為共同第一作者。該研究得到加拿大多倫多病童研究所和多倫多大學(xué)的科學(xué)家、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院徐天樂(lè)教授及團(tuán)隊(duì)的齊昕博士、盧劍飛博士以及先聲藥業(yè)(南京)有限公司相關(guān)研究人員的大力支持和幫助。本研究由國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、重點(diǎn)國(guó)際合作項(xiàng)目及青年項(xiàng)目等資助。
為了回答這一問(wèn)題,研究人員首先聯(lián)想到,既然與谷氨酸化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的小分子可以促進(jìn)ASICs活性,或許存在減弱ASICs活性的小分子。因此,研究團(tuán)隊(duì)利用計(jì)算機(jī)模擬以及高通量虛擬篩選、基因定點(diǎn)突變和細(xì)胞電生理等技術(shù),揭示了ASICs 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域中存在的谷氨酸結(jié)合口袋,定向篩選得到了一種小分子化合物L(fēng)K-2,該小分子化合物可與谷氨酸“爭(zhēng)奪”該結(jié)合口袋,從而阻止谷氨酸與ASICs結(jié)合。
博乐体育平台入口在大腦的神經(jīng)元細(xì)胞中,存在著一類(lèi)能夠探測(cè)濃度為納摩爾級(jí)氫離子的超高靈敏度感受器,稱(chēng)為酸敏感離子通道(ASICs)。神經(jīng)元細(xì)胞的ASICs通過(guò)酸感知廣泛參與人類(lèi)學(xué)習(xí)、恐懼記憶等生理過(guò)程,也與腦卒中、慢性疼痛等疾病狀態(tài)息息相關(guān)。
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