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2023年01月，該團(tuán)隊在Cell上系統(tǒng)地分析和明確了各內(nèi)源性阿片肽對阿片受體的信號活性，揭示了多肽類配體和阿片受體的結(jié)合模式，闡述了它們的選擇性和保守性機(jī)制，為“信使-信箱-效能”模式提供了結(jié)構(gòu)和功能支持。

2013年，該團(tuán)隊在Science上首次報道了激動劑結(jié)合的5-羥色胺受體5-HT1B的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，該論文第一作者蔣軼（現(xiàn)臨港實驗室獨立研究員）為此篇去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體文章的通訊作者。

MATs的功能受膽固醇和脂質(zhì)介導(dǎo)的寡聚化調(diào)控。早期研究表明，NET和SERT均與腦組織和轉(zhuǎn)染細(xì)胞系中富含膽固醇的區(qū)域相關(guān)。磷脂酰肌醇4,5-雙磷酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate，PIP2）促進(jìn)NET二聚化并調(diào)節(jié)底物的外流。膽固醇和PIP2參與SERT的功能調(diào)控，PIP2的直接結(jié)合介導(dǎo)了SERT寡聚體的形成。PIP2也以寡聚體依賴的方式，在苯丙胺誘導(dǎo)的血清素外排中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

然而，當(dāng)前有限的結(jié)構(gòu)信息導(dǎo)致科學(xué)界對NET與底物和抗抑郁藥物的精準(zhǔn)結(jié)合模式，抗抑郁藥物對三種MAT亞型的選擇性識別機(jī)制，以及膽固醇和脂質(zhì)調(diào)節(jié)NET功能及其寡聚化過程的精確機(jī)制仍然缺乏深入的理解。

值得注意的是，該研究首次在近原子分辨率上發(fā)現(xiàn)了由膽固醇和脂質(zhì)介導(dǎo)的膜蛋白同源二聚體形成機(jī)制，為細(xì)胞膜“脂筏模型”提供了眼見為實的依據(jù)。

研究顯示，NET呈現(xiàn)由膽固醇和脂質(zhì)分子介導(dǎo)的獨特二聚體構(gòu)型（AlphaFold目前還無法預(yù)測此二聚體構(gòu)型）如科學(xué)插圖中蝴蝶蘭兩片花瓣的形態(tài)。膽固醇和脂質(zhì)分子被包夾在NET單體之間，構(gòu)成了NET同源二聚體的主要作用界面，如科學(xué)插圖中蝴蝶蘭花蕊示意的位置。這與其他膜蛋白通過蛋白-蛋白直接相互作用組裝為寡聚體的方式截然不同。

2023年11月，該團(tuán)隊與徐菲課題組等合作在Nature上揭示“冰毒”與其受體TAAR1的分子識別機(jī)制，代表了冰毒-多巴胺成癮研究領(lǐng)域的一項重大進(jìn)展。

綜上，這些研究結(jié)果回答了膽固醇和脂質(zhì)調(diào)控NET等MAT寡聚化及其轉(zhuǎn)運(yùn)功能，以及NET底物識別和轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)等基礎(chǔ)生物學(xué)問題，破解了抗抑郁藥物選擇性靶向NET的分子密碼。這些成果加深了對NET的結(jié)構(gòu)和功能的理解，同時為抗抑郁藥物治療提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和藥物設(shè)計參考。

2021年02月，該團(tuán)隊在Cell（Cover）揭示了多巴胺受體D1R和D2R配體結(jié)合口袋的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特性、潛在的受體激活機(jī)制、配體激動劑選擇性識別并激活D1R和D2R的分子機(jī)制、D1R的G蛋白偏好性激活決定因素以及D1R和D2R在G蛋白選擇性差異上的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)等。

進(jìn)一步生化細(xì)胞實驗證實，膽固醇和脂質(zhì)介導(dǎo)的二聚化貢獻(xiàn)于NET的轉(zhuǎn)運(yùn)功能。如科學(xué)插圖中不同小分子紋飾的蝴蝶在蝴蝶蘭上的停留狀態(tài)，該研究提出了不同MAT選擇譜的六種抗抑郁藥物與NET的選擇性。

金狮贵宾会手机app下载5月15日，國際頂級學(xué)術(shù)期刊Nature在線發(fā)表了題為“Dimerization and antidepressant recognition at noradrenaline transporter”的研究論文，該研究成果由中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)課題組、楊德華課題組和臨港實驗室蔣軼課題組合作完成。

該研究破解了重要神經(jīng)系統(tǒng)疾病靶標(biāo)——去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（noradrenaline/norepinephrine transporter，NET）同源二聚化，轉(zhuǎn)運(yùn)天然底物去甲腎上腺素NE，以及選擇性識別六種抗抑郁藥物的分子密碼，為理解NET等單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體的生理調(diào)控機(jī)制奠定了重要的理論基礎(chǔ)，也對指導(dǎo)靶向單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體（monoamine transporters，MATs）的抗抑郁癥等神經(jīng)精神類疾病的藥物研發(fā)具有重要的現(xiàn)實意義。

本研究的冷凍電鏡數(shù)據(jù)在上海市高峰電鏡中心收集。上海藥物所博士后張衡、助理研究員代安濤和臨港實驗室博士后殷裕玲為該論文的共同第一作者。臨港實驗室研究員蔣軼、上海藥物所研究員徐華強(qiáng)、楊德華為該論文的共同通訊作者。該成果獲得了科技部、基金委和上海市等項目的支持。

在過去近70年，MATs與抑郁癥病理學(xué)的關(guān)聯(lián)從藥理學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和臨床研究等多個角度被證實，單胺假說也曾主導(dǎo)了近幾十年抗抑郁藥物的研發(fā)。血清素和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑（SNRIs）與選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）作為一線藥物用于抑郁癥的臨床治療，選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NRIs）和三重再攝取抑制劑（TRIs）也已獲批用于抑郁癥的治療。此外，NET的功能異常也與注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）等神經(jīng)精神類疾病密切相關(guān)。

NET屬于MATs家族，與同家族的血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體（serotonin transporter, SERT）和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter, DAT）共同調(diào)控神經(jīng)突觸神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，維持體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的平衡。MATs是精神刺激劑和抗抑郁藥物的主要靶點。

本項研究中，聯(lián)合團(tuán)隊利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，獲得了人源NET同源二聚體分別與底物NE結(jié)合的阻塞構(gòu)象、無底物結(jié)合的apo狀態(tài)，以及六種抗抑郁藥物（尼索西汀、阿米替林、馬普替林、諾米芬辛、托莫西汀和奈福泮）的外向開放構(gòu)象的8個高分辨率結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到2.9-3.4 埃。

2021年03月，該團(tuán)隊在Nature上首次報道了5-HT1A、5-HT1D、5-HT1E受體的結(jié)構(gòu)，并揭示了磷脂PI4P（PtdIns4P）和膽固醇調(diào)節(jié)受體功能的機(jī)制和受體的本底激活機(jī)制。

2022年11月，該團(tuán)隊在Cell（Best of Cell 2023）上報道了芬太尼、嗎啡及Oliceridine等阿片類鎮(zhèn)痛藥物分別激活μ型阿片受體（μOR）的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，首次揭示了芬太尼和嗎啡識別并激活μOR的作用機(jī)制。